Progetto: GEMMA (Acronimo)
Titolo completo: Generazione di nuovi CAR T e BiTE per convertire il Microambiente tuMorAle
Coordinatore: Istituti Fisioterapici Ospitalieri – Istituto Nazionale Tumori Regina Elena IRCCS
COFINANZIAMENTO POR FESR 2014-2020, Regione Lazio

DESCRIZIONE DEL PROGETTO

Il progetto GEMMA si pone diversi obiettivi ambiziosi nell’ambito dell’immunoterapia adottiva di linfociti T geneticamente modificati per esprimere recettori chimerici specifici per l’antigene (CAR), una strategia terapeutica antitumorale che si è rivelata efficace in neoplasie ematologiche. Tuttavia tale approccio terapeutico non ha trovato applicazione nei tumori solidi soprattutto per la presenza di un microambiente tumorale (TME), composto da componenti cellulari, tra cui i fibroblasti associati al tumore (CAF), matrice extracellulare e fattori solubili che lo rendono refrattario ed immunosoppressivo. L’infiltrazione dei linfociti T è infatti ostacolata da una barriera fisica costituita da componenti della matrice extracellulare di cui i CAF sono i maggiori produttori. L’identificazione di target CAF-relati potrebbe influire sull’efficacia e sulla durata della terapia con cellule CAR T anche in virtù della maggiore stabilità genetica dei CAF rispetto alle cellule tumorali, caratteristica che li rende meno inclini alla perdita dell’espressione antigenica e alla evasione immunologica.

Il progetto GEMMA fa parte del più ampio gruppo di progetti RSI, nell’ambito del Progetto Comune denominato “IMMUNO”, co-finanziato dalla Regione Lazio attraverso Lazio Innova s.p.a. e coordinato dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e si propone i seguenti obiettivi:

• identificare in silico target coinvolti nell’esclusione dei linfociti T dal tumore
• validare i target identificati in una collezione di fibroblasti associati a tumore isolati da campioni ottenuti da pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
• costruire anticorpi specifici verso nuovi target TME-relati identificati
• generare cellule CAR T da single chain ed effettuare prove di funzionalità in vitro su modelli 3D
• mettere a punto dei metodi per la produzione di anticorpi bispecifici BiTEs (bi-specific T-cell engagers)
• studiare l’efficacia del trattamento in un modello animale di NSCLC

L’idea progettuale ed il relativo programma di investimento nascono dalla collaborazione fattiva di due Istituti di Ricerca e Cura a Carattere Scientifico (Ospedale Pediatrico Bambino Gesù ed Istituto Nazionale Tumori Regina Elena), una grande impresa biofarmaceutica (Menarini Biotech) e due piccole imprese del settore biotecnologico/farmaceutico (Takis e Plaisant), partner in Effettiva Collaborazione per la realizzazione di questo progetto.

FINALITÀ

L’attuale sfida in oncologia è quella di raggiungere nuovi percorsi di medicina di precisione, adottando strategie terapeutiche innovative che coniughino le eccellenze della ricerca industriale ed accademica per definire trattamenti che tengano conto della variabilità individuale, delle caratteristiche molecolari del tumore e del suo microambiente e del sistema immunitario dell’ospite.

Il progetto si prefigge non solo di incrementare la conoscenza sui meccanismi che limitano l’efficacia della terapia cellulare CAR T in pazienti affetti da tumori solidi ma anche di generare nuovi farmaci per innovative strategie terapeutiche che modulino il microambiente tumorale.

Obiettivo generale del progetto è quindi l’identificazione di target relati al TME per produrre reagenti e farmaci che possano sovvertire un TME “freddo” in un microambiente in grado di favorire l’infiltrazione di cellule del sistema immunitario con attività antitumorale ed in particolare la penetrazione delle cellule CAR T somministrate.

RISULTATI

La progettualità IRE prevede l’implementazione di modelli informatici innovativi al fine di identificare i principali fattori caratteristici del TME coinvolti nel processo di esclusione immunitaria. Tali studi in silico saranno validati in ampie casistiche di tessuti tumorali disponibili presso la Biobanca IRE con particolare attenzione allo studio del tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC Non-small-cell lung carcinoma), una neoplasia che nonostante i nuovi successi dei farmaci bloccanti i checkpoint immunologici rimane un “big killer”.

Prevediamo di identificare un pannello di molecole relate ad un microambiente ostile alla infiltrazione di linfociti T, che possano essere considerati putativi target terapeutici per lo sviluppo industriale di CAR T e BiTE specifici. Per dimostrare la validità dei target identificati creeremo dei modelli di CAF in co-coltura con le cellule tumorali in 3D, un importante modello preclinico per lo studio del TME delle neoplasie polmonari e per valutare l’efficacia terapeutica di nuove molecole mirate a sovvertire un TME ostile alla penetrazione di farmaci.

Con la collaborazione di Takis verranno sviluppati anticorpi bispecifici diretti contro un ristretto pannello di target terapeutici. Gli anticorpi generati saranno in particolare anticorpi bispecifici attivanti le cellule T (BiTE- Bispecific T-Cell Engager) e saranno testati in vitro per valutarne l’efficacia e la specificità. Successivamente, in collaborazione con OPBG saranno generati vettori CAR T diretti contro il target terapeutico selezionato. Dopo uno studio funzionale in vitro, l’efficacia di cellule CAR T sarà testata su un modello murino di NSCLC in collaborazione con Plaisant. Inoltre, grazie alla collaborazione con Menarini, saranno implementati processi produttivi per la produzione in larga scala dei BiTE.

SOSTEGNO FINANZIARIO RICEVUTO

Il costo totale del progetto ammesso a sovvenzione è pari a Euro 1.015.908,72 sulla quale spesa Lazio Innova ha concesso un finanziamento massimo a fondo perduto di Euro 740.690,55. Le risorse del finanziamento sono a valere sull’avviso pubblico “Progetti Strategici” Determinazione n° G04052 del 4/04/2019, codice domanda Prot. A0320-2019-28097, approvata con Determinazione 10 giugno 2020, n. G06734, BURL n° 75 del 11/06/2020, CUP: E82F20000220002.